«انولا هولمز»، خواهر کوچکتر و باهوش «شرلوک» و «مایکرافت هولمز»، در روز تولد شانزده سالگی‌اش با ناپدید شدن مرموز مادرش، «اودوریا»، روبرو می‌شود. «اودوریا» برای «انولا» سرنخ‌هایی پنهان به جا گذاشته است. «شرلوک» و «مایکرافت» قصد دارند «انولا» را به مدرسه‌ای برای دختران جوان بفرستند، اما او تصمیم می‌گیرد از سرنوشت از پیش تعیین شده‌اش فرار کرده و خود به دنبال مادرش بگردد. او با استفاده از هوش، مهارت‌های مشاهده‌ای و رمزگشایی که از مادرش آموخته، وارد ماجراهای پیچیده‌ای می‌شود